Bartonella jest oporna na leczenie, gdyż jako gram-ujemna bakteria wykazuje odporność na antybiotyki. Gramm-ujemne bakterie wykształciły trzy mechanizmy antybiotykooporności.
Pierwszy mechanizmy antybiotykooporności to podwójna ściana komórkowa. Bakterie gramm-ujemnie, w przeciwieństwie do bakterii gramm dodatnich, posiadają dodatkową zewnętrzną błonę komórkową. Pomiędzy błoną wewnętrzną i zewnętrzną występuje przestrzeń peryplazmatyczna. Taka budowa ściany komórkowej sprawia, że bakterie należące do grupy bakterii gramm-ujemnych są trudniejsze w leczeniu niż bakterie z grupy gramm-dotatnich. Nawet jeżeli antybiotyk przejdzie przez zewnętrzną błonę i dostanie się do przestrzeni peryplazmatycznej, to ma jeszcze do pokonania drugą błonę wewnętrzną zanim dostanie się do wnętrza bakterii, by ją zniszczyć.
Drugi mechanizmy antybiotykooporności to specjalna grupa enzymów beta-laktamazy, które rozrywające wiązania β-laktamowe w cząsteczce antybiotyku β-laktamowego (grupy antybiotyków najczęściej używanych w leczeniu bartonelozy) tym samy unieaktywniając antybiotyk.
Trzeci mechanizmy antybiotykooporności to używanie przez bakterie różnych wielolekowych pomp efflux (ang. multidrug efflux pumps). Mechanizm pomp efflux to mechanizm oporności wykorzystywany przez bakterie polegający na wypompowywanie antybiotyku poza komórkę bakterii.